Absence d’évaluation réglementaire des effets épigénétiques des pesticides

L’épigénétique, angle mort de l’évaluation réglementaire des pesticides

Une étude publiée en avril 2026 dans la revue Nature Medicine a révélé pour la première fois des empreintes épigénétiques liées à l’exposition à un herbicide dans des tumeurs colorectales diagnostiquées chez des patients de moins de 50 ans[1]. Cette découverte met en lumière une lacune importante et jusqu’ici ignorée du système réglementaire : les effets épigénétiques des pesticides ne font l’objet d’aucune évaluation obligatoire lors des procédures d’homologation, ni en France, ni au niveau européen.

1. L’épigénétique : un mécanisme de toxicité invisible pour la réglementation

1.1 Qu’est-ce que l’épigénétique [2]?

L’épigénétique désigne l’ensemble des modifications de l’expression des gènes qui ne résultent pas d’une altération de la séquence de l’ADN elle-même. Ces modifications — notamment la méthylation de l’ADN, les modifications des histones et les ARN non codants — régulent quels gènes sont actifs ou silencieux dans une cellule donnée, à un moment donné du développement. Le phénomène peut être transitoire, mais il existe des modifications épigénétiques pérennes, qui persistent lorsque le signal qui les a induites disparaît.

Les modifications épigénétiques présentent plusieurs caractéristiques toxicologiquement critiques qui les rendent invisibles aux tests réglementaires actuels :

• Elles sont induites par des facteurs environnementaux (substances chimiques, alimentation, stress) à des doses souvent très faibles, parfois en dessous des seuils de toxicité classique ;
• Elles peuvent se produire lors de fenêtres d’exposition particulièrement sensibles (vie fœtale, petite enfance, puberté), avec des effets qui ne se manifestent cliniquement que des années ou décennies plus tard ;
• Certaines modifications épigénétiques sont transmissibles aux générations suivantes (effets transgénérationnels)[3] [4] ;
• Elles n’endommagent pas directement l’ADN et n’apparaissent donc pas dans les tests de génotoxicité standard (test d’Ames, test des comètes, test du micronoyau) qui constituent le socle de l’évaluation réglementaire actuelle.

1.2 Le cas emblématique du piclorame : empreinte épigénétique et cancer colorectal précoce

En avril 2026, une équipe de chercheurs du Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO) de Barcelone a publié dans Nature Medicine une étude pionnière utilisant l’approche dite de l’« exposome épigénétique »[5]. Les chercheurs ont analysé les profils de méthylation de l’ADN dans des tumeurs colorectales de patients diagnostiqués avant 50 ans (cancers colorectaux précoces, ou EOCRC) comparés à des patients diagnostiqués après 70 ans (cancers tardifs, ou LOCRC).

L’incidence des cancers colorectaux chez les moins de 50 ans est en augmentation dans plusieurs dizaines de pays, selon le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC/OMS) (1). Cette tendance, encore insuffisamment expliquée par les facteurs de risque classiques, suggère l’implication de facteurs environnementaux nouveaux ou sous-estimés.

Résultats de l’étude (Maas et al., Nature Medicine, avril 2026) :

• L’herbicide piclorame a émergé comme étant à l’origine du signal épigénétique le plus fort associé aux cancers colorectaux précoces.
• L’association a été confirmée dans des données populationnelles américaines couvrant 94 comtés sur 21 ans : l’utilisation de piclorame était corrélée à une incidence accrue de cancers colorectaux précoces, indépendamment des facteurs socio-économiques et de l’exposition à d’autres pesticides.
• Les tumeurs précoces associées au piclorame présentaient moins de mutations du gène APC — caractéristique des cancers colorectaux classiques — suggérant un mécanisme carcinogène distinct, de nature épigénétique.

Le piclorame est un herbicide de la famille des pyridines carboxyliques utilisé depuis les années 1960. Son autorisation au niveau européen a été prorogée en 2023 (Règlement d’exécution UE 2023/2592) et son approbation expire le 28 février 2028, date à laquelle une procédure de renouvellement devra avoir abouti. Il n’a jamais été classé cancérogène par les agences réglementaires et son dossier d’évaluation ne contient aucune étude de méthylation de l’ADN ni aucun test épigénétique[6].

2. Une faille structurelle : l’épigénétique absente des dossiers d’homologation

2.1 Les exigences réglementaires actuelles : un prisme strictement génotoxique

Le règlement (CE) n° 1107/2009 et les textes d’application (notamment le règlement délégué (UE) 2023/702 et le règlement (UE) n° 283/2013) fixent les données requises pour l’approbation des substances actives.

Pour l’évaluation de la génotoxicité et de la carcinogenèse, les protocoles requis reposent exclusivement sur :

• les tests de génotoxicité in vitro et in vivo normalisés par l’OCDE (lignes directrices 471, 473, 474, 476, 483, 487) ;
• les études de cancérogénicité à long terme sur rongeurs (lignes directrices OCDE 451 et 453) ;
• les études de toxicité reproductive multigénérationnelle (lignes directrices OCDE 416, 443).

Aucune ligne directrice OCDE standardisée et validée pour l’évaluation des effets épigénétiques des pesticides n’est à ce jour intégrée de manière obligatoire dans les exigences réglementaires européennes.

2.2 Une lacune reconnue mais non comblée

Bien que l’EFSA et l’OCDE développent des New Approach Methodologies (NAMs) incluant des approches omiques (analyses à grande échelle de l’épigénome, du transcriptome ou du métabolome), celles-ci ne sont pas encore intégrées de manière obligatoire et standardisée dans les dossiers d’homologation des pesticides. Cette lacune est d’autant plus préoccupante que :

• De nombreux pesticides sont suspectés ou identifiés comme perturbateurs endocriniens (PE), dont les effets passent souvent par des mécanismes épigénétiques[7] ;
• Des études expérimentales ont démontré que des pesticides courants (glyphosate, vinclozoline, méthoxychlore, atrazine, chlorpyrifos, etc.) induisent des modifications épigénétiques transmissibles sur plusieurs générations chez l’animal[8]  ;
• Les effets épigénétiques peuvent se manifester à des doses inférieures aux NOAEL qui servent de base au calcul des limites réglementaires.

3. Pourquoi cette faille a-t-elle des conséquences sanitaires majeures ?

L’absence d’évaluation des effets épigénétiques conduit à :

• Classer des substances « non cancérogènes » sur la base de tests inadaptés ;
• Calculer des valeurs toxicologiques de référence (DJA, LMR) potentiellement sous-protectrices ;
• Rendre inapplicable le principe de précaution pour ce mécanisme de danger.

Cette faille s’inscrit dans la continuité des autres carences documentées sur le site (perturbateurs endocriniens, métabolites, effets cocktails, etc.) : obsolescence des méthodes d’évaluation face à l’état de la science.

4. Les solutions

Au niveau européen :

• Intégrer des exigences d’évaluation épigénétique dans les dossiers d’autorisation en révisant le règlement délégué (UE) 2023/702 ;
• Mandater l’EFSA pour élaborer, avec l’OCDE, des lignes directrices standardisées sur la méthylation de l’ADN, les modifications des histones et les effets transgénérationnels ;
• Exiger la fourniture systématique d’études de méthylation différentielle du génome entier (WGBS, Whole Genome Bisulfite Sequencing) ou ciblée (RRBS, Reduced Representation Bisulfite Sequencing) dans les études de toxicité reproductive et de cancérogénicité ;
• Conditionner le renouvellement des substances anciennes (dont le piclorame) à la fourniture de données épigénétiques ;
• Soutenir, via le programme-cadre européen Horizon Europe et pour un premier screening, le développement de méthodes alternatives à l’expérimentation animale — méthodes in vitro (cultures cellulaires, organoïdes) et in silico (modélisation computationnelle, QSAR) — capables de détecter les effets épigénétiques des pesticides à faibles doses, en vue de leur intégration future dans les lignes directrices réglementaires.

En France :

• Demander à l’ANSES d’intégrer systématiquement une revue de la littérature épigénétique dans ses avis ;
• Soutenir activement, dans les instances européennes, les propositions d’intégration de l’épigénétique ;
• Financer des programmes de biomonitoring épigénétique dans les populations exposées.

[1] Maas S.C.E. et al. (2026). Epigenetic fingerprints link early-onset colon and rectal cancer to pesticide exposure. Nature Medicine, 32(5), 1827–1837. DOI: 10.1038/s41591-026-04342-5

[2] Bollati V. & Baccarelli A. (2010). Environmental epigenetics. Heredity, 105(1), 105–112. Et IARC (2019). IARC Handbook on Cancer Prevention : Epigenetic Mechanisms.

[3]  Skinner M.K. et al. (2013). Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity. BMC Medicine, 11, 228.

[4] Manikkam M. et al. (2012). Pesticide and insect repellent mixture (permethrin and DEET) induces epigenetic transgenerational inheritance of disease… Reproductive Toxicology, 34(4), 708–719.

[5] https://www.bfmtv.com/sante/cancer-colorectal-chez-les-jeunes-une-etude-pointe-du-doigt-le-role-d-un-herbicide_AN-202605140263.html

[6] EFSA (2023). Conclusion on the peer review of the pesticide risk assessment of the active substance picloram. EFSA Journal, 21(2), e7730. DOI: 10.2903/j.efsa.2023.7730

[7] Kubota N. & Vandenberg L.N. (2021). The role of epigenetic modifications induced by pesticides in the development of cancer. Environmental Epigenetics, 7(1).

[8] Cf. Kubota N. & Vandenberg L.N. (2021). The role of epigenetic modifications induced by pesticides in the development of cancer. Environmental Epigenetics, 7(1).

Skinner M.K. et al. (2013). Ancestral dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) exposure promotes epigenetic transgenerational inheritance of obesity. BMC Medicine, 11, 228.

Manikkam M. et al. (2012). Pesticide and insect repellent mixture (permethrin and DEET) induces epigenetic transgenerational inheritance of disease… Reproductive Toxicology, 34(4), 708–719.